Estudos clínicos de não-inferioridade - 1/3.

Iniciamos aqui uma pequena série focada em estudos clínicos de não-inferioridade. Neste post, revisaremos a diferença entre tais ensaios e os ensaios clínicos de superioridade. No texto seguinte, discutiremos quando os estudos de não-inferioridade são, ou não adequados. No post final, discutiremos se esse é o modelo adequado de estudo para comparar o manejo não-cirúrgico x cirúrgico da apendicite, partindo de um estudo recente.

Em medicina, há 2 tipos principais de ensaios clínicos que visam a comparar intervenções (medicamentos, cirurgias, etc.): estudos de superioridade e estudos de não-inferioridade.

Para entender os estudos de superioridade, imaginemos uma situação hipotética em que uma “droga A” é desenvolvida, e deseja-se averiguar se reduz mortalidade cardiovascular mais do que placebo. Estabelece-se:

• Hipótese nula: droga A e placebo fornecem efeitos equivalentes para redução de mortalidade cardiovascular;

• Hipótese alternativa: droga A fornece benefício superior a placebo para redução de mortalidade cardiovascular;

• Define-se a magnitude do benefício que o estudo deseja averiguar (e outros fatores aqui omitidos), que permite calcular o tamanho amostral necessário; segue-se a realização do ensaio e, então, a análise dos resultados.

• Se houver benefício estatisticamente significativo, ficamos com a hipótese alternativa:

• Isso não basta para levar a mudanças na prática clínica, vale lembrar! A magnitude do benefício, os vieses do estudo e a aplicabilidade do resultado, p.ex., devem ser avaliados (veja os posts anteriores para entender melhor);

• Se não houver benefício, ficamos com a hipótese nula.

Para entender os estudos de não-inferioridade, diferentemente, imaginemos uma situação clínica para a qual já tenhamos uma intervenção segura, “droga A”, com benefício comprovado. Desenvolve-se uma “droga B” que provavelmente teria um pouco menos de benefício, mas que ofereceria algumas vantagens a mais - é mais barata, ou tem menos efeitos colaterais, por exemplo.

Nesse cenário, o ensaio de não inferioridade permite que perguntemos - “quão inferior é a droga B à droga A? Outros benefícios da droga B podem torná-la uma alternativa à droga A, graças a seus outros benefícios?” 

Para responder às questões, define-se uma margem de inferioridade, “um limite de perda de benefício” para que a droga B, mesmo com tal benefício inferior, seja uma opção terapêutica, graças às outras vantagens que traz. Tal margem deve ser razoável - geralmente, uma perda de benefício de 20-30% é definida como aceitável.

Realiza-se, então, o estudo, e sua análise será feita de acordo com a margem antes definida. Suponhamos que, no nosso caso, a margem tenha sido de 20%. Caso a droga B, neste estudo de inferioridade, apresente menos de 20% de perda do benefício da droga A, será definida como não-inferior.

Por fim, vale abordar um conceito chave: o ensaio de não-inferioridade compara uma intervenção a outra cujo benefício foi comprovado em um ensaio de superioridade prévio. Esse ensaio de superioridade inicial envolveu uma população específica e avaliou desfechos específicos. Para que o ensaio de não-inferioridade seja útil, é essencial que a “não-inferioridade” da nova droga seja testada, justamente, em população de características semelhantes, avaliando desfechos semelhantes - do contrário, não é possível comparar as intervenções.

No post seguinte, veremos quando os estudos de não-inferioridade são, ou não, adequados.

Obs.: Se desejar uma leitura mais detalhada sobre o conceito de “ensaio de não-inferioridade”, sugiro dois textos do prof. Luis Correia sobre o tema - este e este.