Estudos clínicos de não-inferioridade - 3/3.

Nos posts anteriores, vimos o conceito de estudo clínico de não-inferioridade, que visam a testar se um novo medicamento possui efeito “não-inferior” a outro já aprovado para dada condição. Essa “não-inferioridade” (pequena perda do benefício principal) seria compensada por algumas vantagens a mais, como preço menor ou menos efeitos colaterais. Além disso, vimos que aspectos metodológicos desse tipo de estudo merecem atenção.

Agora, vamos pensar o caso da apendicite. Recentemente, publicou-se estudo de não-inferioridade que comparou o manejo cirúrgico da apendicite ao tratamento apenas com antibióticos. 

Em resumo, tratou-se de estudo não-randomizado (deu-se, aos responsáveis, a opção de escolher o manejo), que comparou tais opções de manejo da apendicite não-complicada em crianças entre 7 e 17 anos. O estudo avaliou: dias “perdidos” em decorrência do tratamento da apendicite; e taxa de sucesso do manejo não-operatório (proporção de pacientes tratados clinicamente que, após um ano, não necessitam de apendicectomia). A margem para “não-inferioridade” definida foi de 30%.

Seguindo o post anterior, analisemos:

• É justificável averiguar se o manejo não-operatório da apendicite é adequado (isso interessa aos pacientes?)?

• Sim; proporção significativa dos pacientes optaria por não ser operado, a depender da taxa de sucesso de tal manejo.

• Por que o estudo foi não-randomizado, e o que isso implica?

• Existe dificuldade de realizar intervenções randomizadas na população pediátrica, sobretudo se cirúrgicas. Os autores justificam que a não-randomização aproxima o estudo da vida real, em que se oferece ao paciente a escolha do tratamento. 

• Todavia, deve-se ter mais cuidado para interpretar os resultados de estudos não-randomizados:  devemos avaliar se houve viés de escolha por uma intervenção (ex.: pacientes menos graves escolhiam manejo não-cirúrgico), ou de aferição dos resultados (ex.: pesquisadores sabem quem fez cirurgia e avaliam tal grupo com valores/atenção distintos);

• Como o estudo definiu a margem de não-inferioridade?

• A margem foi definida com base na opinião de cirurgiões sobre que valor seria aceitável.

• Curiosamente, o estudo aborda que, enquanto médicos definiram 70% como a taxa de sucesso necessária, a população entrevista afirmou que aceitaria 50% de sucesso como suficiente para optar pela intervenção não-cirúrgica.

• Quais foram os resultados?

• O manejo não-operatório teve taxa de sucesso de 67% (ou seja, não atingiu a margem de não-inferioridade).

Feita a análise do estudo em si, cabe perguntar: será que “não-inferioridade” é o modelo adequado para comparar as intervenções em questão? 

Herdamos o manejo cirúrgico da apendicite de tempos em que não havia a opção de tratá-la com antibióticos (justamente porque não havia antibióticos). Naquela época, apendicite era caso de plausibilidade extrema para cirurgia, não havia outra opção de tratamento. Com o tempo, porém, os antibióticos foram desenvolvidos. Hoje, todo paciente com apendicite, inclusive, já recebe dose de antibióticos, que consiste parte da base do tratamento da condição. Assim, podemos nos perguntar - o ônus da prova dos estudos que avaliariam a questão não deveria estar no manejo cirúrgico? Afinal, estamos testando ação (cirurgia + antibiótico) versus inação (antibiótico, apenas).

Se concluímos que sim, notamos que não está correto comparar cirurgia e tratamento clínico da apendicite por estudo de não-inferioridade. Isso porque é a cirurgia, não a antibioterapia sistêmica, que deve mostrar a magnitude de seu benefício em relação ao tratamento clínico - em estudo de superioridade.

A importância dessa distinção fica clara quando avaliamos a conclusão dos estudos de não-inferioridade sobre o tema. Como a “não-inferioridade” não foi demonstrada, pode-se transmitir a mensagem de que “o manejo clínico não é uma opção”. Todavia, como a superioridade da cirurgia não foi demonstrada (em termos de benefício absoluto, NNT), dificulta-se a comparação crítica entre as duas intervenções: estudos de superioridade permitiriam definir o benefício médio da cirurgia, facilitando a distinção de pacientes que se beneficiariam dela de outros que gostariam de tentar um manejo clínico.

Sugestões de escuta/leitura:

Episódio do podcast "JAMA Clinical Reviews" com entrevista com autor do estudo acima citado.