Estudos clínicos de não-inferioridade - 2/3.

Os estudos de não-inferioridade, como vimos no post anterior, testam se um novo medicamento possui efeito “não-inferior” a outro já aprovado como superior a placebo para dada condição. Tal novo medicamento traria vantagens a mais, como preço menor ou menos efeitos colaterais, que poderiam justificar seu uso se demonstrasse pouca perda de benefício em relação ao medicamento já usado - ou seja, se demonstrasse “não-inferioridade”.

À primeira vista, percebemos a vantagem de realizar esse tipo de estudo: pode-se testar drogas que trariam novas vantagens; e pode-se avaliar drogas em situações nas quais utilizar placebo, e realizar um estudo de superioridade, não seria adequado.

O problema consiste em que os estudos de não-inferioridade são, inerentemente, metodologicamente inferiores - (com perdão do trocadilho) - aos estudos de superioridade, pois têm susceptibilidade maior à ocorrência de vieses - no planejamento do estudo, na realização (instituição dos tratamentos) e na interpretação dos resultados. Pensaremos, a seguir, quais problemas podem ocorrer em cada uma dessas etapas, e como influenciam a aplicabilidade de tais estudos.

Planejamento:

• Justificativa do estudo: como vimos, as vantagens a mais do novo tratamento justificariam uma pequena perda de benefício. Porém, como o estudo justifica tais vantagens? Refletem, de fato, preferências e desejos dos pacientes, ou suprem problemas que outra droga, já aprovada, possui?

• Margem de não-inferioridade: tal limite de perda de benefício é definido pelos autores do estudo, o que dá margem a grande subjetividade em sua elaboração; muitos estudos desse tipo não justificam, inclusive, o valor escolhido, o que torna problemática a posterior aplicação dos resultados - “a droga é ‘não-inferior’, mas por que esse aceitamos esse valor como não-inferior?”;

• Critérios de inclusão da amostra: como vimos, a nova droga será testada em outra antes aprovada com base em um estudo de superioridade. Tal estudo incluiu uma amostra específica da população, na qual a droga mostrou benefício. Logo, para que nova droga possa ser comparada, o estudo de não-inferioridade deve abordar população semelhante à do estudo de superioridade em que se baseou - e isso comumente não é fácil, nem é feito.

• Controle-ativo: a nova droga será comparada a um grupo controle, que não receberá placebo, mas um “controle-ativo”, a droga com a que será comparada. A posologia de administração desse controle-ativo deve ser igual/semelhante ao modo (dose, prescrição, etc.)  como ela foi aprovada em estudo de superioridade prévio - justamente, como vimos no item anterior, para que a comparação possa ser feita.

Realização do estudo e interpretação dos dados:

• Adesão ao tratamento: nos estudos de superioridade, a não-adesão ao tratamento tende a favorecer o placebo e a não demonstração de benefício. No estudo de não-inferioridade, porém, a não-adesão pode favorecer que a “não-inferioridade” seja demonstrada.

• Aferição dos dados: os estudos de não-inferioridade têm, também, cegamento (pesquisadores e pacientes não sabem que tratamento estão recebendo). Repare, porém, que o desfecho estudado comumente é subjetivo - p.ex., o pesquisador examina o paciente e lhe dá uma pontuação num escore -; nesse caso, o médico, mesmo cegado, pode dar “valores equivalentes” para todos os pacientes - o que favorece que a “não-inferioridade” seja demonstrada.

Aplicabilidade:

Após a leitura dos itens anteriores, deve estar claro que os estudos de não-inferioridade são superiores aos de superioridade no quesito possibilidade de vieses em sua elaboração e realização. Por conseguinte, a aplicabilidade dos resultados será mais difícil - tais estudos não provêem a mesma segurança conferida por estudos de superioridade de que uma droga é benéfica e pode ser indicada.

O problema consiste em que um número crescente de drogas é aprovada com base em estudos de não-inferioridade: no FDA entre 2002-2009, de 175 “new drug appplications”, 43 apresentavam estudos de não-inferioridade como evidência; das 43, 18 foram aprovadas tendo-os como base; desses 18 estudos, 12 deles avaliaram desfechos substitutos (não avaliaram desfechos clínicos, como qualidade de vida ou sobrevida global, mas desfechos como nível glicêmico ou valor de creatinina).

Em textos futuros, abordaremos a política de aprovação de drogas,

Outras sugestões de leitura:

artigo sobre os problemas metodológicos de tais estudos; texto de tom semelhante a este, com mais referências a artigos, para os interessados.